研究

Lactobacillus acidophilus Er-2 strain 317/402 
『ナリネ菌の概要と特性』

【１】ナリネ菌とは？ 

❑ 世界の三大長寿地域で知られるコーカサス地方のアルメニア共和国で発見された赤ちゃん由来のプロバイオティクス乳酸菌。 
❑ 生きた培養ラクトバチルス アシドフィルス菌の凍結乾燥バイオマス。 
❑ 発見以来、アルメニアを含む東欧諸国では「天然の抗生物質」として、様々な疾病の治療や予防に使用され、健康維持に役立っている乳酸菌。

【２】ナリネの特徴 

❑ ヒトの新生児から分離：ヒトに対し高い親和性を持つ。 
❑ 酸に強いプロバイオティクス乳酸菌。 
❑ 産生する物質は、悪⽟菌に対して強い抵抗力を有する。 
❑ ビフィズス菌などの善⽟菌と相性が極めて高い。 
❑ あらゆる年齢層に対し、副作用や食品被害の報告なし。 
❑ 栄養の吸収を助ける。 

【３】ナリネ菌の概要 

学術名 ： Lactobacillus Acidophilus Er-2 strain 317/402（ラクトバチルス・アシドフィルス） 
通 称 ： ナリネ菌 
登 録 ： Former Soviet Union Registration No：163573, 27.04. 1964. 
発 見 ：  1953年アルメニア科学アカデミー微生物研究所エルゼンキヤン博士 
由 来 ： 新生児の胎便 
菌 末 ： 1g当たり10 億個の生菌 
形状(サイズ)： 2～20 × 0.8～0.9 𝜇m の乳酸桿菌 
形態学的特性：細胞は単鎖・短鎖の形、グラム陽性、通性嫌気性、ホモ型発酵性、胞子
　　　　　　　及び蒴を形成しない。 
生理学的特性：最低増殖温度は20℃、最適培養温度は35℃～39℃、致死温度は
　　　　　　　68℃～70℃。 
　　　　　　　初期 pH 5.0 から 7.0 の間で成長し、pH 5.5 から 6.0 の範囲が最適。 
 　　　　　　　酸形成活性及び乳凝固時間は、乳酸0.3～1.9%の濃度により変動。 
 　　　　　　　牛乳中の最大酸 度生成は360～425°T＊、牛乳中のフェノール耐性は
　　　　　　　0.5%
 
＊Turner degrees（ロシア圏における酸度測定指数）
・1953 年、アルメニア共和国科学アカデミー微生物研究所のエルゼンキヤン博士 (Dr. Levon A. Yerzinkyan) は、博士の孫娘の胎便から胃酸や胆汁に最も強く、悪⽟菌を抑制する有用な乳酸菌を発見。「ナリネ」は、博士の孫娘の名前に由来する。生後、孫娘は当時の抗生物質が効かない難治性腸炎を患い、生命が危ぶまれた。そのため、博士が当時研究をしていたこの乳酸菌を投与したところ、孫娘は見事に回復した。これに因
み「ナリネ菌」と名付けられた。 
・世界の三大長寿地域とは、1970年代にハーバード大学医学部のアレキサンダー・リーフ (Dr. Alexander Leaf) 博士が紹介した「南米エクアドルの高地ビルカバンバ」、「ジョージアなどを含むコーカサス地方」そして「パキスタンのフンザ」を指す。

毒 性 ： あらゆる年齢層に対し、副作用の報告なし。ナリネ菌を使った商品の毒性試験で短期・中期毒性試験終了（東邦大学薬学部百瀬教授調べ、資料およびアルメニア厚生省安全件査証資料）
耐酸性 ： ラクト菌やビフィズス菌に比べ、高い耐酸性を有する。
定着性 ： 生きて腸に届き、小腸・大腸に2週間定着し増殖する。 
抗菌性 ：  ビフィズス菌やラクト菌に⽐べ，大腸菌や黄色ブドウ球菌                   など様々な菌に対して幅広い抗菌スペクトルと制菌効果を                   示す。 
特 許 ： アルメニア、ロシア、ウクライナ、米国などにおいて60件                    超。
効 果 ： これまで200を超える臨床研究や論文。様々な疾病に対し多                くの効果を立証済み。

【４】生化学的特性 

❑ ナリネ菌の細胞はインドールとスカトール及びカタラーゼを形成せず、ゼラチンを非分解 
❑ 多くの必須アミノ酸、脂肪、タンパク質、炭水化物の消化と吸収を促進する酵素の生成と分泌 
❑ 高いビタミン形成能力を持ち、体内で最大７０％のビタミンの合成 [B1 (チアミン)、 B2 (リボフラビン）、B7 (ビオチン)、B12、C、E、P、ニコチン酸及び葉酸]
❑ 脂肪過多から肝臓を保護するレシチンを乳脂肪から合成 
❑ 有機酸でミルクを強化し、カルシウム、鉄、その他の微量元素の吸収向上 
❑ 血液中のヘモグロビンのレベルと白血球の数を正常化し、白血球中毒の低減 
❑ 新陳代謝の回復を助け、感染症、毒性および他の薬剤に対する体の抵抗力の向上 
❑ 放射線防護と強壮効果及び複雑な抗炎症効果 
❑ 食品や医薬品、抗生物質の副作用の中和 
❑ 感染症やその他の疾病の抑制に作用する天然物質であるインターフェロンの産生能力の誘発・増強を促進し、免疫システムの強化 

1. 耐酸性
   
   ナリネ菌は、腸までの最大の難関である胃酸によっても死滅せず、生きたまま腸まで届く
   ことが報告されている。加藤ほかの実験では、国内で生産されていたラクト菌とビフィズス菌及びアルメニア原産のナリネ菌を、pH3.0の塩酸溶液に浸し、15分毎に摂取して生菌数の変化を観察した。図１に示すように、時間経過とともに生菌数は減少するが、ナリネ菌は2時間後でも約15%以上の生存が確認された。
   出典：加藤敏彦他、応用薬理 (2004)。 
   
   一方、酸に強いと言われるラクト菌でも1時間後に生菌は0となり、またビフィズス菌も30分後には 0 となった。更に、アルメニアの実験では pH3.0 の塩酸中であっても分裂して増殖する様子が顕微鏡下で観察されている。加藤ほかの観察では、ナリネ菌は36~40度で水分があれば20～30分に一回分裂して増殖する。摂取条件にもよるが，アルメニアやロシアの臨床実験では、食前 30分前の摂取が推奨されている(Yaganyan, 2003)。 
   ナリネ菌の特性の一つに腸内での定着性が挙げられる。多くの乳酸菌は、腸内に定着することができないが、ナリネ菌はヒトへの親和性が高いため、腸内で２週間ほど定着することが報告されている(Milk Science, 2004)。
   
   
2. 抗菌作用 
   
   ナリネ菌は、発酵過程で乳酸を生成し、レクチン、ラクトシジン、アシドフィリンを産生する能力があるため、様々な細菌に対して顕著で幅広い抗菌活性を有する。ナリネ菌の様々な細菌に対する抗菌性を表１に示す(Yerzinkyan, 1953; Yerzinkyan, 1961; Yeganyan, 2003)。 
   例えば、大腸菌に対しては、ビフィズス菌の4倍～10倍（円形の幅）、チフス菌に対しては、3倍～6倍、また赤痢菌に対しても、3倍強の抗菌力があることを示している。 
   またナリネ菌は、摂取時に口内においても活動することができ、口内炎や歯周病菌にも効果ある。
   
   表1. ナリネ菌、ラクト菌、ビフィズス菌の抗菌力の比較 （単位 ㎜）
    
3. ❑ ナリネ菌と他のプロバイオティクスの抗菌特性比較 
   
   １. プロテウス菌 (Proteus) （25-27mm)： 　
   プロテウス菌（腸内細菌の一種）を培養したペトリ皿に、液体のナリネ菌他4種類のプロバイオティクスを落とし、3時間後に観察。各プロバイオティクス菌の増殖を阻止した範囲（円）が見られる。円の輪郭がはっきりしているほうが強く効果が表れている状態。
   
   2.Escherichia coli (20-25 mm), 大腸菌
   

   大腸菌を用いた同様の実験。
   *これらの結果は、ナリネ菌が腸内のさまざまな種類の病原菌に対して高い抗菌活性を持っていることを示している。 
   出典：Biologically Active Dietary Supplement ‘‘Narine‘‘, Collection of research papers and recommendations; Vitamax-E, Yerevan 2003. 
   
   

   1. フェノール耐性 
      
      種々な細菌製剤の異なる濃度に対するフェノール耐性試験では、アシドフィルス菌を含む乳酸菌がフェノールに対して非常に高い耐性を示すことが判明した。特に、ラクトバチルス・アシドフィルス菌のフェノール耐性は、顕著な特性の一つである。 
      また、高濃度フェノール（0.5％）に対するラクトバチルス・アシドフィルス菌の割合が、人や動物の消化管における乳酸菌の生存率の指標の一つであること分かっている。表2に示すように、今回使用した細菌製剤のなかで、AcipolとNarine（ナリネ菌）のみが高濃度（0.5%）のフェノールに耐性がある。 
      一方、0.2-0.3%の低いフェノール濃度に耐える他の細菌製剤は、腸内に定着しない。従って、高濃度のフェノール耐性のない細菌製剤の場合、胃酸から守るため、カプセルなどの補助素材で保護する必要があるが、ナリネの場合これは必要ないことが立証された(L.G. Hakobyan et al. 2002)。
      
      表2 各細菌の異なる濃度におけるフェノール耐性 
      
      
   2. インターフェロン(IFN)産生能の増強作用
      
      ❑ ナリネ菌によるin vitro IFN誘発
      
      ソ連では、ナリネ菌をベースにした発酵乳は、食事療法として知られるアリメノセラピーの栄養物質、胃腸などの疾患（赤痢、腸チフス、サルモネラ症、細菌交代症、ブドウ球菌感染症など）の治療・予防物質として使用されている。ナリネ菌の生体への影響を検討するため、in vivo でのIFN 誘導能とインターフェロン産生能への影響を検証した。IFN 誘導試験では、末梢血またはFicoll-Paque ⽐重遠心法により分離したリンパ球を用いて、ナリネ菌が IFN を誘導できるかどう
      かを検討した。
      
      表3 ナリネ菌によるIFN産生 
      
      
   3. 血液培養またはリンパ球培養に種々の濃度のナリネ菌を添加し、48時間培養後の上清中のIFN 価を測定した結果、表 3 に示すように、ナリネ菌 200μg/ml 以上の添加で 200IU/ml程度のIFNを検出することができた。リンパ球培養においては2μg/ml以上の豊度でIFNが誘発されたが、200μg/mlが至適濃度であり2,000μg/ml の高濃度になると逆にIFNは誘発されなかった。
      
      ❑ ナリネ発酵乳摂取後のIFN産生能の変動 
      
      ナリネ発酵乳20gを2週間毎日昼食後摂取し、前後のα型およびγ型IFN産生能の変動を検証した。α型IFN産生能に関しては、図1に示したように、摂取1日後3名中2名に一過性の上昇を認めたが、残り1名については、ほとんど変動は認められなかった。 
      γ型IFN産生能は、図2に示したように、全例とも摂取後上昇し、摂取期間中上昇した能力を持続した。以上の結果から、ナリネ発酵乳摂取により特にγ型IFN産生能の増強効果が認められた。
      
      他の乳酸菌との特性比較
      
      
      • ナリネ菌の抗菌効果は、マツンの1.5倍から2倍持続する。 
      • ナリネ菌は、生体内でビタミン類及び乳酸の合成促進作用が高い。 
       • ナリネ菌は、生体内のビタミンやアミノ酸の生成能力が高い。一方、マツンは 　この能力が弱く、ケフィアにはこの特性がない。 
      • ナリネ菌は、小腸内でも大腸でも定着できる。 
      • ナリネ菌は、他の発酵乳に⽐べ、抗生物質に対する抵抗力が極めて高い。
      関係資料
      
      

      1: 参考文献 (代表的-近年) 
      ❑ エルゼンキヤン博士による研究 

      「ナリネ菌」発見の祖、エルゼンキヤン博士は、旧ソ連下における偉大な科
      学者であり発明家でもある。50年以上にわたる研究活動のなかで、膨大な数
      の研究論文、20件の発明・１０件を超える特許、15件の科学的提案、10件を
      超える医療における新種の乳酸菌の使用に関するガイドラインの著者でもあ
      る。博士の偉大な功績を称え、数々の栄誉・勲章が授与されている。 
      また「ナリネ菌」に関する論文や臨床研究は、これまでに２００件を超える。 
      Wikipedia (L.A. Erzinkyan) 参照。 

      エルゼンキヤン博士自身による代表的な研究業績は以下の通り。 
      • Erzinkyan L.A. (1953). Local strains of Lactobacterium acidophilum and some of their metabolic products. Microbiology. collection of the Academy of Sciences of the Armenian SSR. c.7, p.123-141 
      • Yerzinkyan L.A. et al. (1953). On the issue of phenol resistance of Lactobacillus acidophilus, Microbiological collection of the Academy of Sciences of the Armenian SSR. 
      • Erzinkyan L.A. (1959). Variability of lactic acid bacteria depending on environmental conditions. In: Heredity and variability of plants, animals and microorganisms. M., USSR Academy of Sciences. vol. 1, p. 427-432 
      • Erzinkyan L.A. (1961). Antibiotic properties of some lactic acid bacteria of the intestinal tract. Questions of microbiology. c.1 (11), p.177-186 
      • Yerzinkyan, L.A. (1965). Preparation and use of therapeutic acidophilic milk and “Narine” milk. Monograph. Yerevan. 
      • Yerzinkyan, L.A. (1971). Biological Properties of Some Isolates of Lactic Acid Bacteria. Yerevan: Academy of Sciences of Armenia.  
      • Yerzinkyan L.A. (1977). Biological peculiarities of some species of acido-lactic bacteria. Yerevan, Recommendations and Reference Book on children’s dietetics, Leningrad. - 10 - 
      • Mamaev D.B., Avakyan A.O., Yerzinkyan L.A. (1979). The Department of Infectious Diseases with Children’s Infections of the Yerevan State Institute of Physicians’ Improvement, Laboratory of Nutrition Hygiene under the Armenian Research Institute of General Hygiene and Professional Diseases, Yerevan. 
      • Apoyan N.A., Tumadjyan A.E., Melkonyan Zh.S., Avakyan A.V., Dekhtsunyan K.M., Hambartsumyan A.Dz., Yerzinkyan L.A. (1985). Antiinflammatory properies of metabolic products of acido-lactic bacteria strain 317/402 «Narine». Journal of Experimental and Clinical Medicine of the Academy of Sciences, Armenia. v. XXV, No. 6, p.600. 
      • Dekhtsunyan K.M., Avakyan A.V., Hambartsumyan A.Dz., Pashinyan S.A., Yerzinkyan L.A., Akopova A.B., Torgomyan R.A. (1986). Experimental substantiation for use of metabolic products of acido-lactic bacteria strain in treatment of purulent wounds. In the book: Postoperative complications, Yerevan, p. 40-42. 
      • Avakyan A.V., Dekhtsunyan K.M., Galstyan S.M., Hambartsumyan A.Dz., Yerzinkyan L.A., Charyan L.M., Akopova A.B. (1987). Prophylaxis and treatment of postoperative suppurations with employment of metabolic products of acido-lactic bacteria strain 317/402. Methodical Recommendations, Yerevan, p.13. 
      • Malikoyan S.A., Yerzinkyan L.A., Eliazyan A.A., Arakelyan R.A., Sogomonyan L.G. (1989). Experimental study of efficiency of combined administration of “Narine” product and gentamycin in combined radiationthermal injury. Actual questions of pathogenesis, diagnosis and treatment of combined radiation injuries. Materials of the V All-Union Symposium. September 28-29, 1988, Obninsk city.   
      • Oganesyan N.M., Malikoyan S.A., Yerzinkyan L.A., Madoyan R.A., Melikyan I.E. (1991). Correction of the intestinal microflora in persons subjected to small doses of ionizing radiation by means of lyophilizated drug “Narine”. Scientific-Research Institute of Medical Radiology, Ministry of Health, Armenia, Yerevan. 

      ❑ 日本人による研究

      • 加藤 俊彦、アレクサンダー カイリス、宇野 潤、百瀬 弥寿徳: 乳酸桿菌 Lactobacillus acidophilus Er-2strain 317/402, 通称ナリネ菌の特徴とその生理機能. 応用薬理 66, No. 3/4. July 2004. 
      • 喜多 正和: ナリネ菌によるインターフェロン誘発とインターフェロン産生能増強作用、基礎と臨床 21, 71-74, 1987. 
      • Akopyan, G., Madoyan, R., Dilanyan, E., 金谷幸一, Lactobacillus acidophilus Er2 株317/402 “ナリネ株”の臨床使用における治療効果, Milk Science vol. 53, No. 2, 2004.  
      • 湯川 進, 伊藤 秀一, 西出 巌他：臨牀経験 慢性C型肝炎患者に対するナリネ菌(乳酸菌)およびキクラゲ抽出物配合食品の有効性, 臨牀と研究 82(4), 733-737, 2005-04. 
      • 安田 俊文 他：鈴鹿医療科学大学紀要. (13), 姫マツタケ(岩出 101 株)による腫瘍温熱治療効果の増強, 2006。

      ❑ 2000年以降の研究（一部－逆年代順）

      • Pepoyan A.Z, Pepoyan E.S, Galstyan L, Harutyunyan N.A, Tsaturyan V.V, Torok T, Ermakov A.M, Popov I.V, Weeks R, Chikindas M.L. (2022). The Effect of Immunobiotic/Psychobiotic Lactobacillus acidophilus Strain INMIA 9602 Er 317/402 Narine on Gut Prevotella in Familial Mediterranean Fever: Gender-Associated Effects. Probiotics Antimicrobial Proteins. Oct;13(5):1306-1315. 
      • Pepoyan A.Z, Tsaturyan V.V, Badalyan M, Weeks R, Kamiya S, Chikindas M.L. (2020). Blood protein polymorphisms and the gut bacteria: impact of probiotic Lactobacillus acidophilus Narine on Salmonella carriage in sheep. Beneficial Microbes Journal. Mar 27;11(2):183-189.  
      • Pepoyan A.Z, Balayan M.H, Malkhasyan L, Manvelyan A, Bezhanyan T, Paronikyan R, 
      Tsaturyan V.V, Tatikyan S, Kamiya S, Chikindas M.L. (2019). Effects of Probiotic Lactobacillus acidophilus Strain INMIA 9602 Er 317/402 and Putative Probiotic Lactobacilli on DNA Damages in the Small Intestine of Wistar Rats In Vivo. Probiotics Antimicrobial Proteins. Sep;11(3):905-909.  
      • Asgari B, Kermanian F, Yaghoobi M.H, Vaezi A, Soleimanifar F, Yaslianifard S. (2019). The Anti-Helicobacter pylori Effects of Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, and L. rhamnosus in Stomach Tissue of C57BL/6 Mice. Visceral Medicine. May:36(2):1-7. - 11 - 
      • Pepoyan A.Z, Balayan M.H, Manvelyan A.M, Galstyan L, Pepoyan S, Petrosyan S, Tsaturyan V, Kamiya S, Torok T, Chikindas M.L. (2018). Probiotic Lactobacillus acidophilus Strain INMIA 9602 Er 317/402 Administration Reduces the Numbers of Candida albicans and Abundance of Enterobacteria in the Gut Microbiota of Familial Mediterranean Fever Patients. Frontiers in Immunology. 9,1426. 
      • Pepoyan A, Balayan M, Manvelyan A, Galstyan L, Pepoyan S, Petrosyan S, Tsaturyan V, 
      Kamiya S, Torok T, Chikindas M. (2018). Probiotic Lactobacillus acidophilus Strain INMIA 9602 Er 317/402 Administration Reduces the Numbers of Candida albicans and Abundance of Enterobacteria in the Gut Microbiota of Familial Mediterranean Fever Patients. Front in Immunology. Jun. 26;9:1426.  
      • Pepoyan A.Z, Balayan M.H, Manvelyan A.M, Mamikonyan V, Isajanyan M, Tsaturyan V.V, Kamiya S, Netrebov V, Chikindas M.L.Lett. (2017). Lactobacillus acidophilus INMIA 9602 Er-2 strain 317/402 probiotic regulates growth of commensal Escherichia coli in gut microbiota of familial Mediterranean fever disease subjects. Journal of Applied Microbiology. Apr;64(4):254-260. 
      • Hakobyan L.G, Ghazaryan P, Aleksandryan M.A, Harutyunyan K.V, Trchounian A. (2016). The probiotic strain of Lactobacillus acidophilus Er 317/402 «Narine» with high adhesive and antibiotic properties and its usage in acute childhood leucosis. Technologies of Living Systems. 13:30-37. 
      • Charchoghlyan H, Kwon H, Hwang D.J, Lee J.S, Lee J, Kim M. (2016). Inhibition of Cronobacter sakazakii by Lactobacillus acidophilus n.v. Er2 317/402. Korean Journal for Food Science &Animal Resources. Oct 31;36(5):635-640.  
      • Hakopyan, L, Harutyunyan, K, Harutyunyan, N, Melik-Andreasyan, G. (2016). Adhesive 
      Properties and Acid-Forming Activity of Lactobacilli and Streptococci under Inhibitory 
      Substances, Such as Nitrates. Current Microbiology. 72:776-782. 
      • Balayan M, Manvelyan A, Marutyan S, Isajanyan M, Tsaturyan V, Pepoyan A, Marotta F, Torok T. (2015). Impact of Lactobacillus acidophilus INMIA 9602 Er-2 and Escherichia coli M-17 on some clinical blood characteristics of familial Mediterranean fever disease patients from the Armenian cohort. International Journal of Probiotics and Prebiotics. 10:No.2/3, 91–95.  
      • Harutyunyan K.V, Soghomonyan D.R, Hakobyan L.G, Trchounian A. (2015). Adhesive 
      properties and the F0F1 ATP ase activity of probiotic strain Lactobacillus acidophilus 317/402 “Narine” 3-rd International Scientific Conference of Young Researchers. Dialogues on Science. June 23-26, Yerevan, Armenia, p. 72. 
      • Soghomonyan D, Harutyunyan K, Trchounian A. (2015). The effects of antibiotics and different hostile conditions on survival and adhesion of probiotic lactic acid bacteria in vitro in model of human gastrointestinal tract. The 6th Congress of European Microbiologists (FEMS). 7-11 June, Maastricht, The Netherlands.  
      • Harutyunyan K, Hakobyan L, Trchounian A. (2014). Adhesive and antimicrobial properties of Lactobacillus acidophilus strain Er 317/402 “Narine” for its use in some types of blood cancer, FEBS Letters. Paris Special Issue: 50th FEBS Anniversary. From Molecular Mechanisms to Cellular Functions. Paris, 30 August-4 September, p. 728-729. 
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      2: 国際特許 
      
      科学者であり、また発明家でもあるエルゼンキヤン博士自身による10数件の特許を含め、アルメニア、ロシア、ウクライナ、米国などにおいて60件を超える。

       ❑ 日本での特許 
      
      • 特開2018-061506、食品組成物 
      • 特開2014-100087、豆乳とナリネ菌を用いた発酵食品の製造方法及び発酵食品 
      • 特開2007-174910、栄養補助・健康食品 
      • 特開2004-051504、健康機能組成物
      

      ❑ 米国での特許 
      
      • United States Patent No. 4,839,281, 1989. LACTOBACILLUSSTRAINS AND METHODS OF 
      SELECTION 
      • WO2020142698A1, 2020.HIGH PRESSURE PROCESSING OF FOODS AND SUPPLEMENTS.

      ❑ EPO (ヨーロッパ特許局)登録（一部―近年逆順） 

      
      

      ❑ 世界保健機構(WHO)推奨記事 
      
      ”ナリネ菌”の発見者 
      Ереван. Автору "Наринэ, "Communist, Yerevan, №201,с.4 1986年8月30日。 
      新聞記事原文及び抄訳

      Несколько лет назад Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) проводила в Ташкенте симпозиум,в повестке дня которого было и использование биологически активных кисломолочных продуктов. Все эксперты дали высокую оценку <<Наринэ>> и <<Карине >>.  
      
      世界保健機関(WHO)は、生物学的に活性な発酵乳製品の使用をテーマに、タシケントでシンポジウムを開催した。そのシンポジウムの中で、すべての専門家は「ナリネ菌」と「カリネ」を賞賛し推奨した。